Via genetica per ridurre il colesterolo

FINO a qualche anno fa era accettata la classica nozione che l'acido ribonucleico (RNA), nella sua forma normale a singolo filamento (a differenza del DNA, a doppia spirale) avesse l'esclusiva funzione di trasmettere l'informazione genetica dal DNA stesso alle proteine: questo RNA assume quindi la denominazione di "RNA messaggero", mentre altri RNA di formato simile hanno funzioni accessorie. Questa visione si è però arricchita negli ultimi anni per la scoperta di nuovi tipi di RNA, conformati a doppia spirale, i "dsRNA ", dotati di imprevisti meccanismi d'azione: da essi prendono origine i cosiddetti "RNA corti" o RNA silenziatori genici. La rottura strutturale che produce questi "silenziatori" è mediata da un enzima, che trasforma l'RNA a doppia spirale in singoli filamenti, con una struttura complementare al gene bersaglio, che viene così reso inoffensivo.
Questi elementi corti ("short interfering RNA" o "siRNA") sarebbero presenti in natura da tempo immemorabile, svolgendo il compito di "silenziare" virus e, in genere elementi genetici anomali: si pensa che questi siRNA fossero già operanti, durante l'evoluzione, addirittura prima della divergenza fra le piante e i vermi. L'importanza di questi meccanismi di blocco genico deve essere stata enorme, se si pensa che in una grande quantità di casi nel nostro genoma si sono inseriti degli elementi mobili (geni che saltano da un sito ad un altro, o "trasposoni"), i quali si comportano spesso da parassiti e devono essere silenziati se si vuole assicurare la necessaria stabilità del genoma stesso. Recenti studi ad esempio hanno rivelato come in organismi inferiori siano avvenute mutazioni del percorso genico dei siRNA, che impediscono il silenziamento dei trasposoni nei tessuti germinali.
Altre forme di RNA silenziatori sono poi state scoperte del tutto recentemente, e stanno rivelandosi di estremo interesse, sia come strumenti di laboratorio che come potenziali agenti terapeutici. Ad esempio, una nuova classe è costituita dai cosiddetti "microRNA" (miRNA) a filamento singolo, ritrovati in tutti gli organismi multicellulari finora studiati, ed originati anche essi per rottura di RNA a doppia spirale: finora sono stati individuati 170 miRNA umani di questo tipo; la loro azione "silenziatrice", a differenza dei siRNA, si esercita in molti casi su di un numero assai più elevato di geni, anche centinaia per ogni singolo miRNA. Possiamo chiederci a questo punto quali siano le potenziali ricadute di tali scoperte. Alcuni recentissimi articoli sembrano attestare, almeno in animali di laboratorio, possibilità degne di nota. Nel primo caso, si è ottenuto da scienziati tedeschi ed americani, il silenziamento di un gene che codifica l'apolipoproteina B (apoB), l'elemento essenziale per la sintesi del colesterolo endogeno e le lipoproteine a bassa densità, responsabili di note affezioni metaboliche: topi trattati con un siRNA apposito hanno in effetti presentato una notevole riduzione dei valori di tali composti, dimostrando che questo RNA può comportarsi come un vero farmaco anti-colesterolo. Nel secondo caso, riferito da studiosi della Harvard University, si è usato un siRNA diretto verso il gene Fas, che è strettamente associato a una vasta gamma di malattie del fegato: l'iniezione di questo siRNA dopo che si era indotta in topi una epatite auto-immune proteggeva gli animali dalla fibrosi epatica, mentre in un altro modello di epatite fulminante la somministrazione di questo siRNA assicurava la sopravvivenza dell'80% degli animali mentre i topi di controllo morivano entro tre giorni. A queste osservazioni si è aggiunta la scoperta, presso i laboratori di Biologia Molecolare della Rockefeller University, di un altro RNA breve, un microRNA ("miR-375"), che dimostra una stretta specificità per le isole pancreatiche, dove è in grado di esercitare una importante attività regolatrice sulla secrezione di insulina: si pensa che ciò possa essere di aiuto per il trattamento del diabete. Come si vede, per questi elementi genetici di nuova individuazione sono all'orizzonte sorprendenti applicazioni terapeutiche.

Sandro Eridani