La lucertola sobria

UNA lucertola maculata dall'aspetto orribile che vive nel deserto del Sud Ovest degli Stati Uniti, la Gila Monster, una delle più grandi al mondo, potrebbe portare novità molto interessanti per la cura del diabete di tipo 2, detto anche "non insulino-dipendente" poiché di solito non esige la terapia insulinica. E' la forma di diabete di gran lunga più diffusa: rappresenta il 90-95 per cento di tutti i casi di diabete. Malattia che si prevede sarà una delle maggiori emergenze sanitarie di questo secolo per il numero di pazienti e per le complicanze a vari organi vitali che l'accompagna.
La particolarissima caratteristica di questa lucertola è di avere un metabolismo energetico che le consente di vivere nutrendosi soltanto quattro volte in un anno. Ciò grazie alla fine regolazione del metabolismo degli zuccheri e dell'assorbimento intestinale operato da un ormone, l'exedin-4, prodotto dalle sue ghiandole salivari. Ormone che ha caratteristiche funzionali molto simili a quelle di un ormone prodotto dall'organismo umano, il Glp-1 (Glucagon-like peptide-1), detto anche "secretina".
Nella persona normale l'aumento di glucosio dopo i pasti stimola le cellule beta del pancreas alla secrezione di insulina (la cui principale funzione è quella di agevolare l'utilizzo del glucosio da parte delle cellule periferiche) e contemporaneamente riduce la secrezione da parte delle cellule alfa del glucagone (la cui funzione, contraria a quella dell'insulina, è quella di mantenere una certa concentrazione di glucosio nel sangue durante il digiuno o in periodi di inadeguato apporto di carboidrati, attraverso l'inibizione della sintesi del glicogeno, la stimolazione alla scissione del glicogeno (glicogenolisi) e la formazione di glucosio partendo da altri nutrienti (neoglucogenesi). Modificazioni che vengono amplificate da una simultanea attività umorale del tubo digerente attraverso la secrezione di alcuni ormoni, fra cui il Glp-1, o incretina, e il Gip (Polipeptide gastrico inibitore). Ormoni intestinali che agiscono anche rallentando lo svuotamento gastrico e quindi l'assorbimento intestinale dei carboidrati. Nei pazienti con diabete tipo 2 oltre ad aversi una progressiva riduzione della produzione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas e una "resistenza" all'azione della stessa da parte delle cellule periferiche (in particolare, muscolari e adipose), si ha anche una riduzione dei livelli post-prandiali di Glp-1.
La particolarità metabolica della Gila Monster ha ispirato i ricercatori della Lilly e della Amylin Pharmaceuticals a sintetizzare una molecola, registrata col nome di exenatide, analoga all'ormone exedin-4 presente nella saliva della lucertola, divenuta capostipite di una nuova classe di farmaci denominati "incretino-mimetici" (o "mimetici dell'incretina") poichè svolgono una funzione simile a quella dell'incretina umana. Ma a differenza di quest'ultima che ha una "emivita" (cioè, periodo di dimezzamento della sostanza nel sangue) breve, l'ormone di origine animale e il suo analogo sintetico persistono nel plasma per un tempo piuttosto elevato (più di 6 ore). Proprietà, questa, da cui, secondo i ricercatori, deriverebbero le potenzialità in ambito diabetologico che exenatide ha dimostrato. Gli studi di efficacia clinica finora eseguiti (condotti in più centri in doppio cieco verso placebo) su diabetici che, sebbene correttamente trattati secondo gli usuali criteri, avevano un compenso metabolico del tutto insoddisfacente, hanno evidenziato che l'aggiunta con exenatide ha permesso il raggiungimento del compenso metabolico in oltre la metà dei partecipanti. Il farmaco, somministrato sotto cute in due dosi giornaliere, in associazione con metformina, o con solfaniluree, o con entrambe le sostanze, induce un prolungato rilascio di insulina da parte elle cellule beta pancreatiche riducendo efficacemente la glicemia, come è dimostrato dal tasso di emoglobina glicosilata. Di norma solto il 5 per cento dell'emoglobina dei globuli rossi è glicosilata, mentre nei malati di diabete la percentuale aumenta, rappresentando un buona misura dei livelli medi di glucosio che si sono avuti dell'ultimo mese. Si è inoltre dimostrato che l’exenatide riduce le concentrazioni post-prandiali di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e di conseguenza l'assorbimento dei carboidrati, agisce modificando il senso di sazietà, per cui si riduce il consumo di cibo, ottenendosi, di conseguenza, una significativa riduzione del peso corporeo. Sembra che l'exenatide sia in grado di ripristinare la capacità delle cellule beta di produrre insulina subito dopo un primo influsso di glucosio nel sangue: la "risposta insulinica di prima fase", che rappresenta la normalità ma che viene perduta precocemente nei pazienti con diabete di tipo 2. Stando così le cose c'è da sperare che questo farmaco, finito l'iter della sperimentazione in fase III, possa diventare molto utile per la cura del diabete tipo 2 . La richiesta di registrazione all'FDA (Food and Drug Amministration) statunitense è già in corso, mentre la registrazione europea da parte dell'EMEA è prevista per il per il 2006. La Lilly Italia, affiliata della multinazionale farmaceutica Eli Lilly & Co.,ha in costruzione a Sesto Fiorentino quello che sarà il più grande stabilimento per farmaci da biotecnologia nel nostro paese per la produzione di insulina, di analoghi dell'insulina umana da DNA ricombinante e di exenatide.

Antonio Tripodina