Leucemie, la "svolta" di geni e staminali
L'aumento delle guarigioni grazie ai progressi
nei trapianti di midollo e alle scoperte sul Dna

Le leucemie acute colpiscono tutte le fasce di età e rappresentano un insieme di malattie che deriva dalla trasformazione maligna delle cellule che popolano il midollo osseo, l'organo deputato alla produzione delle cellule del nostro sangue. Fino a 30 anni fa, la diagnosi di leucemia acuta era sinonimo di una condanna a morte. Oggi non è più così, dal momento che una guarigione completa è possibile in circa il 70% dei bambini e nel 30-40% degli adulti. I progressi in questo campo derivano da una diagnosi più precisa, da terapie individualizzate in rapporto al rischio, dal miglioramento della terapia di supporto, e in alcuni casi dalla disponibilità di farmaci cosiddetti "intelligenti".
Il fulcro centrale del trattamento delle leucemie acute consiste ancora nella chemioterapia convenzionale che varia in relazione al tipo di leucemia (linfoide o mieloide) e si basa sull'impiego di farmaci che distruggono le cellule in rapida proliferazione. Purtroppo, questi farmaci non riescono a distinguere tra cellule malate e normali e questo rende ragione degli effetti tossici che spesso si associano alla chemioterapia. Nonostante questi inconvenienti, la chemioterapia rimane una procedura salvavita.
Attualmente, i risultati della chemioterapia sono migliorati grazie anche all'impiego di protocolli standardizzati nel contesto di studi clinici controllati e ai progressi nelle terapie di supporto (trasfusionale, nuovi farmaci contro le infezioni, etc.).
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche rappresenta una valida opzione per il conseguimento della guarigione in alcune categorie di pazienti ad alto rischio. Le cellule staminali per il trapianto, ossia quelle specificamente preposte alla formazione delle varie cellule sanguigne, possono essere prese dal paziente medesimo (a cui vengono restituite dopo una chemioterapia a dosi massicce) come nel trapianto autologo. Oppure essere prelevate da un donatore familiare (compatibile o incompatibile), non familiare (donatori iscritti a registri internazionali) o da cordone ombelicale.
Rispetto al trapianto autologo, il trapianto da donatore è molto più tossico, ma è in grado di esercitare anche un effetto immunologico anti-leucemico che svolge un ruolo importante nella completa eradicazione del clone leucemico, portando così alla guarigione.
La suddivisione dei pazienti leucemici in base a categorie a rischio (basso, intermedio, alto) rappresenta una tappa importante nell'albero decisionale della strategia terapeutica. I parametri che si utilizzano per assegnare i pazienti a queste categorie sono di tipo clinico (età, numero delle cellule leucemiche, etc.) e biologico, in particolare alcune alterazioni genetiche che possono colpire i cromosomi delle cellule leucemiche. Sulla base di questi criteri, è ora possibile distinguere i pazienti che, a causa della loro bassa probabilità di guarigione, dovranno essere indirizzati, fin dall'inizio, a terapie più intensive di tipo trapiantologico, da quelli, a prognosi più favorevole, per i quali è sufficiente un trattamento meno aggressivo.
E' probabile che nei prossimi anni i progressi della ricerca possano consentire una evoluzione dalle sempre valide forme di terapia attuale (polichemioterapia e trapianto) ad altre basate sull'impiego dei cosiddetti farmaci "intelligenti".
Queste medicine di nuova generazione agiscono interferendo specificamente con l' alterazione molecolare che porta alla trasformazione leucemica oppure, in via immunologica, riconoscendo particolari strutture che si trovano esposte alla superficie delle cellule maligne. La selettività del bersaglio consente di risparmiare i tessuti normali, riducendo la tossicità da chemioterapia. Esempi di farmaci intelligenti attualmente in uso sono l'acido transretinoico (ATRA) per la terapia della leucemia promielocitica, il Glivec che, oltre alla leucemia mieloide cronica, è efficace anche in una particolare forma di leucemia acuta linfoide e il Mylotarg, un anticorpo che può essere utilizzato per il trattamento delle leucemie acute mieloidi, specialmente nell' anziano.
Gli esempi di terapia mirata con farmaci "intelligenti" sono a tutt'oggi ancora pochi, ma è possibile che, in futuro, una migliore conoscenza dei meccanismi molecolari che stanno alla base della trasformazione leucemica, possa contribuire a migliorare le nostre capacità diagnostiche e terapeutiche.
Va in questo senso, la recente identificazione da parte del nostro gruppo delle mutazioni del gene della nucleofosmina (NPM) che colpiscono circa un terzo dei pazienti con leucemia acuta mieloide dell'adulto. La speranza che in futuro si possa trovare una cura anche per quei pazienti leucemici che sono attualmente più difficili da guarire dipenderà molto da quanto si deciderà di investire per la ricerca.

Brunangelo Falini
Professore Ordinario
di Ematologia, Univ. Perugia