Avventure nelle foreste per le piante anti-tumore   
TROVA ANCHE NEL TASSO EUROPEO, CHE E’ COLTIVABILE
LA VINCA CONTRO LE LEUCEMIE 

I farmaci antitumorali ottenuti da piante sono numerosi. Tra quelli di uso più ampio ci sono il tassolo, la camptotecina e gli alcaloidi della vinca. Questi composti hanno bersagli molecolari e campi di impiego clinico diversi, ma sono accomunati da uno stesso problema tecnologico che ne ha ritardato la commercializzazione: il reperimento del prodotto. Sono infatti composti con rese di isolamento molto basse e nella loro scoperta il caso ha giocato un ruolo decisivo. Gli alcaloidi della vinca, per esempio, sono il risultato di uno studio su composti antidiabetici. La vinca rosea è una pianta originaria del Madagascar, popolare come pianta ornamentale anche nel nostro Paese (si trova persino nei supermercati). Nella medicina tradizionale era utilizzata come antidiabetico e alla fine degli Anni 50 due gruppi di ricerca fecero in modo indipendente un’osservazione sorprendente. Gli estratti della pianta non avevano azione antidiabetica ma, somministrati per via parenterale, causavano rapidamente la morte per setticemia. Nel sangue degli animali crollava il numero dei globuli bianchi, proprio come succedeva con gli antitumorali. La vinca rosea contiene una miscela di oltre 100 alcaloidi e quelli responsabili dell’azione antitumorale - la vincristina e la vinblastina - si piazzano, come abbondanza, nelle ultime posizioni. La purificazione industriale di vincristina e vinblastina è una delle meraviglie tecnologiche del XX secolo. I prodotti finali - che valgono oltre 1 milione di euro al chilogrammo (a peso, più di un calciatore) - sono stati a lungo prodotti a puro prezzo di costo. Oggi, grazie anche alla vincristina, le leucemie infantili non sono più una condanna a morte. La camptotecina, invece, è usata in terapia in forma di derivato, a causa della sua insolubilità. La sua storia inizia negli Anni 50. La disponibilità di derivati steroidei è oggi data come acquisita, ma il problema di ottenerli ha occupato generazioni di chimici. Di isolamento da fonti animali non si parlava neanche (il testosterone fu isolato con una resa di 5 milligrammi (mg) da una tonnellata di testicoli di toro, l'estradiolo con una di 20 mg da 2 mila litri di urina di giumenta gravida) e la sintesi totale è diventata competitiva solo negli ultimi anni. La strategia, tuttora valida, era quella di ottenere l’isolamento da piante dei precursori, poi trasformati chimicamente negli steroidi di utilizzo clinico. Negli Anni 50 migliaia di piante furono analizzate come fonte di steroidi e il chimico americano Monroe Wall lavorò per anni senza ottenere risultati applicativi. Quando negli Anni 60 il vento della ricerca si spostò sugli antitumorali, Wall pensò di riciclare gli estratti che aveva in frigorifero. Uno dei tanti estratti inutili per il progetto sugli steroidi era quello ottenuto dalla corteccia della Camptotheca acuminata, un alberello ornamentale originario della Cina. La pianta di Wall proveniva da un centro di acclimatazione per le piante esotiche di Chico, in California. Il ministero dell’Agricoltura americano chiedeva ai suoi impiegati in vacanza di raccogliere delle piante, farle identificare e poi utilizzarle per i vari progetti in cui erano impiegati. L’azione dell’estratto della Camptotheca era sbalorditiva, ma ottenere il composto attivo, che fu chiamato camptotecina, risultò un'impresa titanica, per non parlare del reperimento della pianta, dato che in Cina in quegli anni imperversava la «rivoluzione culturale» e non esistevano rapporti diplomatici con gli Stati Uniti. Quando il presidente Nixon li ristabilì, uno dei problemi discussi fu proprio quello della Camptotheca. Grazie anche alla distensione politica, si riuscì a ottenere camptotecina in quantità sufficiente per iniziare degli studi clinici. Per superare il problema della solubilità se ne fecero migliaia di derivati, due dei quali (topotecan e irinotecan) sono in uso per il trattamento di tumori del canale alimentare e del pancreas. Alcaloidi della vinca e camptotecine sono importanti, ma il farmaco antitumorale di maggior successo commerciale di tutti i tempi resta il tassolo, anch’esso scoperto da Wall. E’ una storia che si legge come un romanzo e se ne sono interessati anche economisti e sociologi. Grazie al tassolo, da «albero della morte» il tasso è diventato «albero della vita». Anche in questo caso la storia comincia con un dipendente del ministero dell’Agricoltura in vacanza, che nel 1962 raccoglie un campione di corteccia di tasso in uno dei luoghi più impervi degli Stati Uniti. Era una foresta dell'Oregon così selvaggia da essere famosa per la presunta presenza di «Bigfoot», l'equivalente americano dell'Uomo delle Nevi. Da quella felice giornata, oggi ricordata con una targa sulla strada principale che attraversa il parco, sono dovuti passare trent’anni prima che il tassolo fosse introdotto in clinica. I problemi sono stati enormi, a partire dall'ottenimento del prodotto, dato che non ne esiste una fonte rinnovabile in natura. Il tassolo è accumulato (si fa per dire, viste le basse rese di isolamento) nella corteccia di alberi centenari a crescita lentissima, e la popolazione di tassi esistente nelle foreste del Nord America non basterebbe al trattamento di neppure una piccola parte dei milioni di pazienti con tumore ovarico o mammario che in tutto il mondo hanno bisogno di questo composto. Occorreva sacrificare l'albero per ottenere la corteccia e, per alcuni anni, si innescò un dura battaglia politica, ambientale e medica, che arrivò sulle prime pagine dei giornali e anche di «Time». Il tasso cresce lentamente, di solito in zone impervie, fra le più numerose e folte sequoie. I taglialegna, appoggiati da lobby potenti, erano pronti a dare il meglio di sé, ma furono fermati da ambientalisti determinati, con sit-in di settimane, anche appollaiati sugli alberi, per salvare i tassi e la civetta maculata che nidifica su questa pianta. I giornali intitolavano in prima pagina «salviamo la donna con tumore al seno o la civetta maculata?». Il problema è stato risolto, ancora una volta per intuito e perseveranza, utilizzando un precursore del tassolo presente nelle foglie del tasso europeo, una pianta diffusa nei parchi e coltivabile. Il primo lotto di tassolo semisintetico fu ottenuto in Francia, utilizzando le potature dei tassi dei parchi di Parigi. La ricerca industriale italiana ha avuto un ruolo importante per la produzione del tassolo, al punto che una nostra ditta è ancora oggi il maggior produttore mondiale di derivati tassanici.

Enrica Pugno